歐世盛高壓泵：環境友好溶劑中CHCl?N?O?與依匹哌唑的加速流動合成

　更新時間：2026-06-18　點擊量：134

2025年發表于《Green Synthesis and Catalysis》的文獻《Accelerated flow synthesis of aripiprazole and brexpiprazole in environmentally benign solvents》,對CHCl?N?O?和依匹哌唑在環境友好型溶劑中的加速流動合成進行了深入研究。歐世盛為該研究提供了DP柱塞泵和HP注射泵，用于流動合成中反應物料的精準、穩定輸送，為連續流反應工藝的可靠供料與穩定運行提供了關鍵設備支持。

DP雙柱塞高壓恒流輸液泵

一款專為實驗室流動化學需求設計的精密儀器。適用于環保、化工、生物、石油、制藥等多個領域，特別適合于需要精確控制液體流量和壓力的研究和工業應用。

? 開放式控制平臺，提供 RS485、RS232 等多種通信接口

? 恒流模式或恒壓模式可任意切換

? 0.001~3000mL/min 流量范圍可選

? 316L、C276、PTFE 等多種泵材料可選，滿足輸送不同原料特性需要

HP雙注射高壓恒流輸液泵

大流量、高耐壓、耐腐蝕雙注射高壓恒流輸液泵，解決了輸液泵不能輸送粘性或帶有懸浮顆粒或強腐蝕物料的問題，使流動化學發展不再受輸液泵的限制。

? 高精度：滾珠絲杠與編碼電機驅動相結合，實現單步注射量 0.1μL

? 耐腐蝕材料：與液體接觸材料為 MONEL、FFKM、PTFE 等耐腐蝕材料，可根據輸送液體特性選擇不同材料輸液泵

?友好界面：自帶控制鍵盤及液晶顯示屏，方便用戶操作

?梯度供液模式：可根據工況場景設定工作模式

研究亮點及意義

通過開發CHCl?N?O?與依匹哌唑的合成中四個關鍵步驟的連續流動工藝，驗證了流動合成技術在精神類藥物合成中的可行性與優勢，為相關藥物合成工藝的連續化改造提供了參考。

該研究同時實現了反應時間的大幅縮短、有毒溶劑與貴金屬催化劑的避免，以及劇毒副產物釋放風險的有效控制，體現了流動合成技術在效率、綠色與安全三個維度的綜合價值。

導圖

實驗設計

● 中間體 5a（O - 烷基化）合成體系

作為CHCl?N?O?合成的第一步關鍵中間體，該步 O - 烷基化反應采用2 臺柱塞泵搭配內徑 1.6 mm、體積 30 mL 的 PFA 反應管，搭配 0.5 MPa 背壓調節器構建連續反應體系。工藝采用乙醇 - 水作為溶劑體系（甲醇僅在前期篩選中使用），反應溫度控制在 100℃，總進料流速 1 mL/min，物料停留時間 30 分鐘。

●CHCl?N?O?終產物 N - 烷基化合成體系

該步 N - 烷基化反應采用2 臺注射泵搭配內徑 1.6 mm、體積 24 mL 的 PFA 反應管，背壓設置為 0.8 MPa，選擇乙醇作為反應溶劑，與上一步中間體 5a 的溶劑體系適配，具備兩步級聯反應的潛力。反應溫度為 130℃，總進料流速 0.4 mL/min，物料停留時間 60 分鐘，采用四丁基碘化銨（5 當量）與三乙胺（2 當量）作為復配添加劑體系，實現高效轉化。

● 中間體 7a（DDQ 氧化脫氫）合成體系

作為全工藝的核心風險步驟，該步 DDQ 氧化反應采用2 臺注射泵搭配內徑 0.8 mm、體積 20 mL 的 PFA 反應管，搭配 0.5 MPa 背壓調節器，選擇乙腈作為溶劑，反應溫度 80℃，總進料流速 4 mL/min，物料停留時間僅 5 分鐘。

● 依匹哌唑終產物 N - 烷基化合成體系

該步 N - 烷基化反應參考CHCl?N?O?的工藝框架，采用2 臺注射泵搭配內徑 1.6 mm、體積 24 mL 的 PFA 反應管，背壓設置為 1.0 MPa，反應溫度 130℃，總進料流速 0.4 mL/min，物料停留時間 60 分鐘。采用乙醇作為溶劑，以三乙胺（1 當量）為堿、碘化鈉（10 當量）為添加劑實現高效轉化。

實驗結果

● 工藝及產出指標

中間體5a的分離產率達到92%，連續生產效率可達1.05 g/h；CHCl?N?O?終產物單步分離產率94%，兩步反應總產率達到86.5%，連續生產效率0.5 g/h；中間體7a的脫氫反應分離產率高達98%，連續生產效率可達2.4 g/h；依匹哌唑終產物分離產率89%，連續生產效率0.37 g/h，所有步驟產率均達到或超過現有間歇工藝水平。

● 連續流動合成優勢
效率層面，CHCl?N?O?總生產周期從13-31小時壓縮至1.5小時，依匹哌唑總生產周期從19小時以上縮短至65分鐘；綠色層面，全程僅使用乙醇、甲醇、水、乙腈等常規溶劑，未使用DMF、甲苯等傳統工藝中的有毒有機溶劑，也未使用貴金屬催化劑；安全層面，DDQ氧化步驟僅5分鐘的短停留時間，可將氰化氫釋放的風險降低，顯著降低了工藝運維的安全壓力。

研究結論

本研究成功開發了一套四步組合流動合成工藝，用于CHCl?N?O?與依匹哌唑的合成。該方法使用環境友好溶劑，在大幅縮短反應時間的同時實現了高產率，并且降低了氰化氫釋放的風險。

主要圖表

圖3. 中間體5a的流動合成工藝方案